| 发布日期：2024-12-19 |
随着工业生产自动化程度的提高，对实时监控和优化工艺流程的需求也日益增加。传统的离线取样分析方法不仅耗时而且无法提供连续的数据流，这限制了对动态变化过程的有效控制。在线拉曼光谱仪的发展正是为了满足这一需求，它能够在不影响生产工艺的情况下提供快速、准确的成分分析结果。此外，随着光纤技术和激光技术的进步，在线拉曼光谱仪的应用范围和技术性能得到了显著提升。
1.1 什么是过程分析技术（PAT）
过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）是由美国食品药品监督管理局（FDA）在2004年提出的一种理念，旨在通过实时监测和控制生产过程中的关键质量属性（CQA），以确保最终产品的质量和一致性。PAT强调的是“质量源于设计”（Quality by Design, QbD），即从产品开发阶段开始就考虑如何科学地保证产品质量，而不是依赖于事后检测。
1.2 拉曼光谱的基本原理
拉曼光谱是一种非侵入性的分析方法，基于拉曼散射现象。当一束单色激光照射到样品上时，大部分光子会与物质发生弹性碰撞，保持原来的能量不变；但极少数光子会发生非弹性碰撞，导致其波长发生变化。这些变化反映了分子内部的振动模式，因此可以用来识别不同的化学键和分子结构。在线拉曼光谱仪利用这一原理，在不干扰生产流程的情况下，实现实时成分分析。
2.1 在线拉曼光谱仪的技术优势
（1）高灵敏度：能够对微量物质进行高灵敏度的检测，即使在低浓度和低体积的情况下，也可以快速准确地分析样品的化学成分和结构信息，有助于追踪和检测化学反应、药物代谢等过程中的微小变化，对于研究和控制复杂的化学过程具有重要意义。
（2）实时性强：可以在几秒钟内获得一个完整的拉曼光谱图，实现对样品的实时监测和分析，能够及时捕捉到样品的变化情况，从而快速反馈给操作人员或自动化控制系统，以便及时做出调整和决策。
（3）多功能性：适用于多种样品类型和场景，包括液体、固体、气体等，可广泛应用于化学品生产过程中的质量控制、制药工艺中的中间体监测、生物学研究中的细胞分析以及环境监测等众多领域，展现出了很强的适应性和灵活性。
（4）样品无需预处理：相较于其他一些分析方法，通常不需要对样品进行复杂的制备工作，如消解、萃取、浓缩等，节省了宝贵的时间和人力成本，同时也避免了因样品预处理过程可能引入的误差和干扰，能够更真实地反映样品的原始状态。
（5）信息丰富：拉曼光谱能够提供丰富的分子结构和化学键信息，通过对光谱中各个峰位和强度的分析，可以准确地确定样品中不同化学成分的种类、含量以及分子间的相互作用等，为深入了解样品的性质和反应过程提供了全面的数据支持。
（6）环境适应性好：在线拉曼光谱仪具有较好的环境适应能力，能够在高温、高压、高湿度等恶劣环境条件下正常工作，可直接安装在生产现场或反应装置上，实现原位测量，确保数据的准确性和可靠性，满足了一些特殊工业生产过程的监测需求。
2.2 过程分析技术的技术优势
（1）提高产品质量与一致性：通过实时监测原材料、中间体和产品的关键质量和性能特征，过程分析技术能够及时发现生产过程中的异常情况和潜在问题，并采取相应的措施进行调整和优化，从而确保产品质量的稳定性和一致性，减少产品的不合格率和批次间的差异。
（2）降低过程成本：通过实时数据的反馈和分析，可以精确地控制生产参数，使生产过程更加稳定和高效，降低生产成本，同时也减少了因产品质量问题导致的返工、报废等额外成本。
（3）增强过程与产品安全性：能够实时监测生产过程中的关键参数和潜在风险因素，以便采取措施进行干预，从而避免事故的发生，保障生产过程的安全运行，保护操作人员的健康和安全，同时也降低了因安全事故可能带来的巨大经济损失和社会影响。
（4）加速过程开发与放大：在新产品的研发和生产工艺的放大过程中，过程分析技术可以提供大量的实时数据，帮助研究人员更好地理解和掌握过程的关键因素和变化规律，从而加快研发进程，提高工艺放大的成功率。
（5）促进法规依从性：在许多行业，如制药、食品、化工等，严格遵守相关的法规和标准是企业生产的基本要求。过程分析技术能够提供详细的过程数据和质量记录，有助于企业证明其生产过程的合规性，满足监管部门的要求，降低因违反法规而面临的风险。
2.3 结合应用优势
在线拉曼光谱仪与过程分析技术的集成，提供了从分子水平到整体流程的全面监控，使研究人员和工程师能够深入理解并优化生产过程。在线拉曼光谱仪以其实时、详细的分子级信息采集能力，成为过程分析技术中不可或缺的核心工具，为研究人员和工程师提供了从微观分子结构到宏观过程参数的全面洞察。通过在线拉曼光谱仪的精确监测，不仅实现了生产流程从原材料到最终产品的全方位把控，还支持了精准的过程控制与优化，确保温度、压力、流量及反应物浓度等参数始终处于最佳状态，从而提高产品产量和质量，降低生产成本和环境影响。此外，在线拉曼光谱仪能够快速检测生产过程中的微小变化和异常迹象，实现早期故障预警，减少生产中断时间和损失，提升过程的可靠性和稳定性。最后，它将质量控制前置到设计阶段，通过深入理解产品质量与生产工艺的关系，从根本上保证产品质量，减少后期修正成本，真正实现了“质量源于设计”的理念。
（1）化学反应监测与动力学研究
在化学反应过程中，在线拉曼光谱仪可以实时监测反应物和产物的浓度变化。通过对拉曼光谱特征峰的强度随时间的变化进行分析，可以确定反应的起始点、反应速率以及反应的终点等关键信息，从而深入研究化学反应的动力学过程。例如，在药物合成反应中，可以利用在线拉曼光谱仪跟踪关键中间体和目标产物的生成情况，优化反应条件，如温度、压力、催化剂用量等，以提高反应的产率和选择性。
（2）聚合物合成过程控制
在聚合物生产过程中，聚合物的分子量、分子结构和结晶度等参数对其性能有着决定性的影响。在线拉曼光谱仪能够检测聚合物链的振动信息，从而反映聚合物的结构特征。通过实时监测这些参数，可以精确控制聚合反应的进程，确保聚合物产品的质量稳定。例如，在聚乙烯的生产过程中，可以根据拉曼光谱数据调整聚合反应的温度和压力，控制聚合物的分子量分布，得到具有特定性能的聚乙烯产品。
（3）生物发酵过程优化
在生物发酵工业中，在线拉曼光谱仪可用于监测发酵液中的各种成分，如糖类、氨基酸、有机酸、微生物细胞浓度等。通过对这些成分的实时分析，可以了解发酵过程的进展情况，及时发现发酵过程中的异常情况，并对发酵条件进行调整，如控制培养基的成分、温度、pH 值等，以提高发酵效率和产物产量。例如，在抗生素发酵过程中，在线拉曼光谱仪可以帮助确定最佳的收获时间，确保在抗生素产量最高时进行提取，同时还可以监测发酵过程中的杂质生成情况，保证产品质量。
（4）石油化工过程监控
在石油化工领域，在线拉曼光谱仪广泛应用于原油加工、油品调和等过程。它可以对原油中的各种烃类化合物进行快速分析，确定其组成和性质，为原油的分类、加工方案的制定提供依据。在油品调和过程中，在线拉曼光谱仪能够实时监测调和油品中各组分的比例和性质变化，确保调和后的油品符合质量标准。例如，在汽油调和过程中，可以通过在线拉曼光谱仪精确控制芳烃、烯烃和烷烃等组分的含量，提高汽油的辛烷值和燃烧性能。
4.1 测试系统组成
在线拉曼光谱仪主机：内部含激光器和光谱仪。激光器用于产生高亮度的单色光，以激发样品产生拉曼散射；光谱仪用于接收拉曼散射信号，并分离不同波长的拉曼散射光，以获得最终拉曼光谱图。
拉曼探头：负责传输激光至样品位置，并收集返回的拉曼散射光，传输至光谱仪中分析。
数据处理系统：测试软件，用于存储、分析和可视化采集的数据，可实现拉曼光谱测试及数据处理，包括一键采集光谱、数据分析、导出光谱数据、光谱降噪平滑、荧光基线拟合、去基线功能（AirPLS），提供拉曼谱峰位识别、标识功能、提供拉曼谱峰宽度，峰面积计算等功能。
4.2 系统搭建
将拉曼探头的光纤与在线拉曼主机连接，连接完成后，将拉曼探头对准待测样品，如果使用常规探头，需根据拉曼特征峰强度调整探头与样品的距离，直至拉曼特征峰信号达到最强，即为最佳测试距离；如果使用浸入式探头，需将探头放入样品池中，即可开始测试。
图1 系统搭建示意图
4.3 推荐配置
5.1 在线监测阿司匹林合成过程
临床上限制阿司匹林应用的是杂质成分—水杨酸，它是由于生产过程中乙酰化不完全的残留反应物，对人体有毒性，易产生水杨酸反应，轻者肠胃不适过敏，重者肾衰竭甚至死亡。因此在阿司匹林合成中对反应进程的监控是十分必要的。
使用如海光电的在线拉曼光谱仪和浸入式探头，可实现对阿司匹林合成过程的实时监测。
图2 实验场景搭建示意图
在不同时间下实时监测了反应物和生成物的拉曼谱图并与纯物质对照，得到的拉曼谱图如下：
图3 阿司匹林合成反应中阿司匹林、醋酸、乙酸酐和水杨酸的拉曼谱图
通过对反应物和生成物的拉曼图谱分析，我们可以获得阿司匹林合成体系四种组分的反应趋势图，如下图：
图4 阿司匹林合成体系四种组分的反应趋势图
通过在线拉曼技术可以实现对阿司匹林合成过程反应的过程跟踪，确认反应时间在15min左右，降低反应物（水杨酸）残留的几率，保证药物成品的质量。
5.2 在线监测对二甲苯 (PX) 分离纯度
PX是一种重要的基本化工原料，主要给对苯二甲酸（PTA）提供原料；PTA是生产聚酯的原料，用途广泛。从混合二甲苯中吸附分离PX是目前生产PX的主要方法，为保证PX纯度和收率，PX生产过程需要实时、准确知道物流的组分组成，以便为工艺操作提供指导。传统的气相色谱法检测速度慢，不能同步检测吸附塔循环线物流组分变化，在线拉曼光谱技术具有准确快速、操作简单、现场免维护、清洁环保等优点，尤其适用于芳烃同分异构体的快速分析。
使用在线拉曼光谱仪可以实现采集混合组分光谱，并根据GC确定混合组分含量，采用统计回归建立定量模型，其采集图谱和分析结果如下图所示：
图5 混合组分拉曼光谱和GC分析结果比对图
5.3 在线调和甲醇汽油
甲醇汽油是指国标汽油和甲醇及添加剂按一定的体积（质量）比例经过严格的流程调配而成的一种新型环保燃料，是汽车用燃料替代品，它是新能源的重要组成部分。最常见的是甲醇含量为15%的甲醇汽油，简称M15甲醇汽油。使用M15甲醇汽油无需改造汽车发动机，在国内部分地区已有推广使用，市场前景十分乐观。因此，对于甲醇汽油生产企业，在调制甲醇汽油的过程中，急需一种快速、准确、适合在线运行的检测仪表，以指导稳定生产，达到优化效益的目的。
使用在线拉曼光谱仪能够实时、非侵入性地监测甲醇汽油混合过程，确保成分比例精准，无需取样或中断生产，减少了操作时间和成本，优化生产工艺，提升效率和安全性，可以为甲醇汽油调和提供了高效、准确且经济的解决方案。
使用如海光电的在线拉曼，实现了长距离传输下对甲醇含量的在线监测，测试结果如下图：
图6 在线监测系统连接示意图
图7 甲醇汽油拉曼光谱图、在线检测系统分析误差表和甲醇含量的重复性曲线
5.4 在线检测细胞发酵液中葡萄糖浓度
生物发酵是利用微生物（如细菌、酵母和真菌）或细胞培养来生产各种有用物质的过程，广泛应用于制药、食品饮料、农业、能源等多个行业。在大多数生物发酵过程中，葡萄糖是最常用的碳源之一。它不仅是微生物生长繁殖的主要能量来源，还参与了许多代谢途径，直接影响到目标产物的合成效率。因此，精确控制发酵液中的葡萄糖浓度对于优化发酵条件、提高产量和产品质量至关重要。传统的葡萄糖浓度监测方法，如高效液相色谱（HPLC）和酶法测定，虽然准确度高，但存在时间延迟、操作复杂及污染风险等局限性，无法提供实时数据，增加了成本和操作难度，并可能影响发酵环境的稳定性和产品纯度。在线拉曼光谱仪可克服这些局限性并满足现代工业生产对高效自动化的需求，实现实时监测以支持及时调整发酵条件，从而提高生产效率和产品质量。
使用在线拉曼光谱仪测试了细胞发酵液中葡萄糖浓度，测试结果如下图所示：
图8 测试场景图
图9 生物发酵过程在线检测拉曼光谱图、葡萄糖发酵周期浓度过程监测图和葡糖糖浓度建模结果
从图中可以看出，使用在线拉曼光谱仪可实现生物发酵过程中葡糖糖浓度的在线检测，检测结果准确，使用PLS模型对整个细胞发酵过程进行预测，结果表面真实值与预测值之间的绝对偏差较小，约为0.4%。除了葡萄糖外，在线拉曼光谱仪还能同时监测其他关键代谢产物（如乳酸、乙醇）及营养物质（如氨基酸）。这种多组分同时分析的能力提供了全面的发酵进程视图，支持复杂生物系统的深入研究，并帮助操作人员及时调整工艺参数以优化发酵效率。
Atropos 在线拉曼光谱仪
质量源于设计（QbD），其本质是对工艺参数进行试验筛选以确定设计空间和控制空间，并采取适当的控制策略以保证生产出质量合格的产品。为了达到这个目标，过程控制分析（PAT）在工艺过程的监测、分析和控制中扮演了一个非常重要的角色。PAT 是通过对原材料和处于加工中材料的关键质量品质和性能特征进行及时测量，来设计、分析和控制生产加工的过程。
PAT中的分析是涉及多学科的综合分析,其过程贯穿于整个生产的过程。因此，其分析工具多种多样，以达到加强过程控制，提升产品质量的目的。目前应用较为广泛的为在线光谱技术，包括：近红外光谱法（NIR）技术、拉曼（Raman）光谱技术、荧光光谱法（LIF）等。由于拉曼光谱具有指纹特性，因此已经成为应用较为广泛的PAT工具。
AtroPos在线拉曼光谱仪是一种用于实时监测和分析样品中化学成分的仪器。它利用拉曼（Raman）光谱技术，通过测量物质在可见光区域的散射光谱来获取有关样品组成的信息。这种技术在工业、农业、食品、制药等领域具有广泛的应用。
